Eli Lilly/Zyprexa® case - Ein Überblick

Die deutschen Medien haben in dem Fall bisher kaum berichtet. Daher halte ich es für sinnvoll, erst einmal das Geschehen zusammenzufassen.

Eli Lilly and Company (kurz: Lilly)

1876 gründete Colonel Eli Lilly in Indianapolis das Unternehmen Eli Lilly. Lilly gehört mit einem Umsatz von $ 14,6 Mrd. (2005) zu den weltweit zehn grössten Pharmaunternehmen. Bekannteste Produkte: Prozak© (Fluoxetin in Deutschland: Fluctin®) und Cialis® (Tadalafil). Indianapolis ist "Lilly-City". Der Konzern ist allgegenwärtig - wie BASF in Ludwigshafen zu seinen besten Zeiten. "Lilly Endowment" eine der weltgrössten gemeinnützigen Stiftungen besitzt 13% der Aktien.

Interessant ist die gute connection zur Bush-Familie: Nachdem George H.W. Bush 1977 als CIA-Direktor abgetreten ist, wurde er Mitglied im Board of Directors bei Eli Lilly. Der Vater seines späteren Vize-Präsidenten Dan Quayle kontrollierte das Unternehmen und die Zeitung Indianapolis Star. Als US Vize-Präsident und später als Präsident war Bush oberster Lobbyist für Lilly und die Pharmaindustrie. Die Bush-Familie investierte über Jahre in Lilly-Aktien. Auch andere Mitglieder der konservativen US-Regierung waren oder sind mit Lilly verbunden: Der frühere US-Verteidigungsminisiter Donald Rumsfeld als Ex-Board Mitglied, wie auch der frühere Budget-Direktor im White House, Mitch Daniels, ein ehemaliger Lilly Vice-President, der seit 2004 Governor von Indiana ist. Sidney Taurel, CEO von Lilly, war Beiratsmitglied im Heimatschutzministerium (U.S. Department of Homeland Security).

Zyprexa® (Olanzapin)

Zyprexa® ist Lillys Hauptprodukt und trägt über 30% zum Umsatz bei. Es ist zugelassen zur Therapie von Bipolaren Störungen, Schizophrenie und akuter Manie. In Deutschland lag Zyprexa® im Jahr 2005 an 119. Stelle der meistverordneten Medikamente mit 853.400 Verordnungen und einem Umsatz von fast 192 Millionen Euro (Quelle: Arzneiverordnungsreport 2006). Damit entfallen über 10% der Auslandsumsätze mit diesem Medikament auf Deutschland. Die Zyprexa-Umsätze lagen 2006 weltweit bei $ 4,36 Milliarden.

In der Öffentlichkeit tauchten 2002 erste Meldungen von einer mögliche Induktion von Diabeteserkrankungen durch Olanzapin auf. Viele Erkrankungen gingen mit einer Ketoazidose einher, es kam zu nekrotisierenden Pankreatitiden und 23 Patienten starben, darunter ein 15-jähriger Jugendlicher. Seither gab es eine Reihe von Fall-Kontroll-Studien, die den Zusammenhang festigten, jedoch nicht nur für Olanzapin, sondern auch für eine Reihe weiterer Antipsychotika. Weshalb die amerikanische Zulassungsbehörde FDA seit Ende 2003 vor einem Hyperglykämie-Risiko bestimmter Antipsychotika warnt. Vorher stuften die Fachinformationen Diabeteserkrankungen als seltene Komplikation ein.

Zyprexa®/Eli Lilly case

Im Dezember 2006 veröffentlichte der Journalist Alex Berenson in der New York Times einige Artikel, die belegen, dass Lilly schon vor 2002 von dem erhöhten Risiko der Gewichtszunahme, Hyperglykämie und Diabetes bei der Einnahme von Zyprexa® wusste. Lilly hatte dies gegenüber Patienten, Ärzten und der FDA verschwiegen und verharmlost. Berenson hat ausserdem beschrieben, wie Lilly Zyprexa® für nicht zugelassene Indikationen vermarktet, ein sogenannter "off-label use". Eine besondere Brisanz liegt darin, dass Lilly in den letzten Jahren immer wieder mit Klagen konfrontiert war, in denen tausende Patienten auf Entschädigung klagten und die aussergerichtlich durch Zahlungen von $ 1,2 Milliarden beigelegt worden sind. Lilly hatte es erreicht, dass die Dokumente, die Gegenstand des Verfahrens waren, nicht veröffentlicht werden und hat dies mit Unternehmensgeheimnissen begründet.

Ein paar links zur den NY Times Artikeln: hier, hier oder hier.

Bei seinen Artikeln stützte Berenson sich auf die internen Dokumente von Lilly. Wie kam er daran? Dr. David Egilman, als Gutachter/Experte bei den Prozessen dabei, übergab sie Jim Gottstein, einem Anwalt aus Alaska, der diese an Alex Berenson weiterreichte. Beide wollten damit die Öffentlichkeit über die Zyprexa®-Risiken warnen und mögliche weitere Schäden für die Patienten verhindern. Primäres Ziel war den Umfang des off-label Marketings offenzulegen, da der nicht zugelassene und nicht durch klinische Studien auf Sicherheit und Wirkung geprüfte Einsatz des Medikaments ein ethisch nicht zu vertretendes Risiko für die Patienten darstellt. Dass die Therapie mit Zyprexa® mit dem Risiko der Gewichtszunahme und Hyperglykämie verbunden ist, war früh diskutiert worden und die meisten Klagen, die jetzt außergerichtlich beglichen wurden, stammen aus der Zeit vor der Änderung der Fachinformation Ende 2003. Neu war das Ausmass der Verharmlosung dieser Risiken und der interne Umgang damit, die durch die Dokumente ans Licht der Öffentlichkeit gelangten.

Die Dokumente stiessen auf grosses Medieninteresse in den USA. Auch als aus den Dokumenten zitiert wurde, leugnete Lilly jegliche Schuld. Am 15. Januar 2007 gaben die Lilly-Anwälte an, dass die Dokumente keine weite Verbreitung haben:
Despite a concerted effort by a small group of individuals to take advantage of Dr. Egilman's and Mr. Gottstein's violation of CMO-3, and to violate the Temporary Mandatory Injunctions, this effort fell flat.
Zu diesem Zeitpunkt konnte sich jedoch jeder die "ZyprexaKills memos", als "ZyprexaKills.tar.gz" aus dem Internet besorgen.

Informationsfreiheit und Bürgerrechte

Im Dezember hatte der Richter Jack B. Weinstein in Brooklyn, N.Y. verfügt, dass Gottstein die Namen der Empfänger der Zyprexakills memos herausgibt und die Dokumente wieder einsammelt. Wieder ein Beispiel, dass Konzerne die Macht des Internets unterschätzen. Denn die Dokumente waren längst im Netz und eine anonymer Nutzer, im Verfahren "John Doe" genannt, setzte in einem öffentlichen wiki - Zyprexa Kills http://zyprexa.pbwiki.com - einen link zu diesen Dateien. Ein Lilly-Anwalt verlangte am 29. Dezember eine Löschung des links mit Verweis auf den Gerichtsbeschluss, der aber das wiki nicht speziell mit einschloss. Daraufhin forderte Richter Weinstein am 4. Januar verschiedene Organisationen und Internetnutzer auf, ihre links zu den ZyprexaKills-Dateien zu löschen und die "facilitat[ing] dissemination" zu stoppen.

Doe kam dem nach, ist aber der Überzeugung, dass der Zugang zu den Dateien wichtig und nötig ist, damit die Öffentlichkeit die medizinischen, ethischen und gesundheitlichen Aspekte bezüglich Zyprexa® versteht. Die EFF hat sich dem Fall angenommen und scheut sich nicht das Wort "Zensur" zu verwenden:
Eli Lilly's efforts to censor these documents off the Internet are particularly outrageous in light of the information reported by The New York Times, which suggests that doctors and patients who use Zyprexa need to know the information contained in these documents.

Richter Weinstein hat Alex Berenson eingeladen (nicht vorgeladen!), und hofft, dass er von dem Journalist mehr über die Hintergründe rund um die Weitergabe der Dokumente erfährt. Ein investigativer Top-Journalist soll über seine Methoden und Informanten plaudern. Sehr bizarr und klingt ein wenig hilflos.

Das Gericht hat entschieden, dass die vertraulichen Dokumente über das Marketing von Zyprexa von David Egilman und Gottstein an Lilly zurückgegeben werden müssen. Der NY Times Journalist, der die Dokumente von den beiden erhalten hat, ist nicht von der Entscheidung betrofffen, genauso wie die Quellen im Internet, wo sie als "ZiprexaKills memos" zu finden sind. In Zukunft könnte damit die Verbreitung solcher als firmenintern klassifizierten Dokumente unterbunden werden.

Damit ist der Fall in den USA auch zu einer Frage der Informationsfreiheit geworden.

--
Die ZyprexaKills memos können bei boocompany.com im pdf- und txt-Format runtergeladen werden.

Alle Artikel zum Zyprexa-Skandal hier im blog: http://gesundheit.blogger.de/topics/Zyprexa

Conflict of interest
Der Autor war vor einigen Jahren für Eli Lilly an der Erstellung eines Gutachtens zum Thema "Bipolare Störungen" beteiligt.
 
[Zyprexa]
Autor: strappato   2007-02-01   Link   (7 KommentareIhr Kommentar  


hockeystick   2007-02-01  
OCR ist durchaus eine nützliches Hilfsmittel. Das kann dann z.B. so aussehen (vgl. ZY1 00008867, S. 3):

....
11/30/99 06:26 PM
...
Subject: Interim body weights in 6-Mo PLGA Study
I thought you might find the attached graphs interesting. This is only through 75 days (less than halt way). Although the effect is not statistically significant by Dunnetts at each time point, the visual trend seems compelling. Standard deviations are around 10% of the absolute body weights.
Bob



strappato   2007-02-01  
Ja, habe ich auch mit einigen Dateien gemacht, aber mein altes OCR Programm lässt sich nicht automatisieren: Datei holen - umwandeln - als Textdatei wegschreiben.

Mal was zum Text oben: Habe ich was vergessen? Ich hoffe ja auf ein paar Kommentare.


hockeystick   2007-02-02  
Da gibt es einen Teckie, der da was in der Mache hat, wie man hört. Rund 5500 Seiten in ASCII.

Die juristischen Verwicklungen rund um die Dokumente sind ziemlich kompliziert, vgl. z.B.

http://lawprofessors.typepad.com/tortsprof/2007/01/zyprexa_well_wh.html
http://lawprofessors.typepad.com/tortsprof/2007/01/highlights_from.html

Overall, my view is about the same as it was: Egilman has significant potential trouble. Gottstein has somewhat less. And the third-party distributors have a real solid argument that they should not be enjoined, since there's minimal evidence other than extremely coincidental timing that the documents they distributed came from the violation of the protective order.

Grisham kann da einpacken.

Interessant auch noch, dass das Gericht bereit ist, in den nächsten Tagen erneut über die öffentliche Freigabe der Dokumente zu entscheiden.


strappato   2007-02-02  
Ich halte das auch für höchst spannend und wichtig. Nur habe ich das Gefühl das in Deutschland sich nur Insider dafür interessieren. Aber jeden Pups über die Gesundheitsreform ausbreiten, das können die Medien.


hockeystick   2007-02-02  
Man muss da nur blind reingreifen, und mir kommt die Galle hoch:

Critical success factors for appropriately dealing with the hyperglycemia/diabetes objection:
(1) Have a good understanding of hyperglyoemia/diabetes.
(2) Focus your sales presentation on the outstanding efficacy of ZYPREXA and frame hyperglyoemia in the context of the overall safety profile and tie to risks/benefits.
(3) Understand how and When to properly use the hyperglyoemia Data on Demand sheet and the insert comparison chart (See "Targeting)? section and "Message Algorithm?).
(4) Be sure to use the appropriate tone with physicians - confident, positive and non-defensive.
(5) Address the question; "How can you have comparable rates of
hyperglyoemia/diabetes if there is more Weight gain With ZYPREXA in some patients?') (See Q & A section for answer).
We hope this Resource Guide and the new Hyperglyoemia Sell Sheet give you What you need to knowledgeably and confidently handle these objeotions. Remember that effectively handling hyperglyoemia and diabetes concerns is a Win-Win situation:
Neutralizing these concerns with just a few key oustomers could provide the promise of ZYPREXA to more patients and at the same time put more money in your pocket! We appreciate your dedication and expertise. We are counting on those attributes as We move forward. Best of luck, and good selling.

For your information only. Not for use in detailing.
Zyprexa MDL 1596: Contidential-Subject to Protective Order
ZY202417650
Zyprexa MDL Plaintiffs' Exhibit No.O9506 Page 13


Die Pharmaindustrie und die Pharmareferenten stehen da mit der Hose bis zu den Knöcheln runtergelassen, und das was man sieht, ist wahrlich kein schöner Anblick.


hockeystick   2007-02-02  
Hübsch z.B. auch die folgende Folie (soviel zum beratenden Charakter der Tätigkeit von "Pharmaberatern"):

Weight Gain Management

- Don't introduce the issue!!!
- Maintain focus on main message. Primary objective is to effectively control all symptoms of psychoses and reintegrate the patient.


European Planners Meeting


(Hintergrund: Ein paar Folien weiter vorne ist zu lesen, dass in einer Studie 28 Prozent der Patienten nach einem Jahr bereits mehr als 10kg zugenommen hatten.)

Die drei Ausrufezeichen sind auch so auf der Folie (ZY1 00040198, S.20). Die Dokumente mit drei Ausrufezeichen in Folge sind generell interessant.


hockeystick   2007-02-13  
"There is no chance that the company can let this go to court, then everything is made public"
Hier noch eine interessante Zusammenfassung der Vorgänge aus dem Arzneitelegramm 1/2007, mit Hinweisen auf mögliche weitere Nebenwirkungen von Zyprexa:

Olanzapin (ZYPREXA) – Risikodaten unterdrückt:
Unterdrückung von Negativdaten (a-t 2005; 36: 1-
2) behindert die objektive Information zu Nutzen und Schaden
von Arzneimitteln. Die New York Times berichtet aktuell
über interne Unterlagen der Firma Eli Lilly, nach denen diese
ihr bekannte Risiken des Neuroleptikums bewusst verharmlost
hat. Bereits 1999 wertete demnach der damalige wissenschaftliche
Leiter Gewichtszunahme und Hyperglykämie (s.
a-t 1998 Nr. 1: 11) als Gefahr für den ökonomischen Langzeiterfolg
des für die Firma wichtigen Produktes. Die Auswertung
von Studien hatte ergeben, dass 16% der Anwender
von Olanzapin mehr als 30 kg zunehmen. Nach anderen internen
Daten erhöht sich bei 30% der Patienten das Gewicht
pro Jahr um mehr als 10 kg. Zudem sei eine Inzidenz von
Hyperglykämien unter Olanzapin von 3,6% versus 1,05%
unter Plazebo für Gespräche mit Ärzten und für die US-amerikanische
Arzneimittelbehörde FDA auf 3,1% vs. 2,5% „revidiert”
worden (New York Times, 17., 20. und 21. Dez.
2006). In der Fachinformation werden im Abschnitt „Warnhinweise”
Hyperglykämie oder Entwicklung oder Verschlechterung
eines Diabetes nach wie vor als „sehr seltene” Störwirkungen
(unter 0,01%) bezeichnet (Lilly: Fachinformation
ZYPREXA, Stand Sept. 2006). Obwohl die Firma 28.500
Patienten, die wegen Diabetes oder anderer Störwirkungen
unter Olanzapin geklagt hatten, mit insgesamt 1,2 Milliarden
Dollar entschädigt, verbreitet sie weiterhin, dass es keine Evidenz
dafür gäbe, dass Olanzapin Diabetes verursache (New
York Times, 8. Jan. 2007). Ein Experte, der in einem Gerichtsverfahren
Einsicht in Eli Lillys Unterlagen zu Olanzapin
hatte, betont, dass die gefährlichsten Effekte von ZYPREXA
der Öffentlichkeit und den verschreibenden Ärzten vorenthalten
würden. Auch der FDA wirft er Unterdrückung von Negativdaten
zu Olanzapin vor. Die Behörde weigere sich bis
heute, Ergebnisse zu Suizidversuchen aus Studien vor der
Marktzulassung offenzulegen (FURBERG, C.: http://www.icspp.org/index.php?option=com_content&task=view&id=135&Itemid=70 ). Dies wurde schon 2002 von einem
Kritiker der Pharmaindustrie bemängelt. Seines Wissens liegt
die Todesrate unter Olanzapin in den von Eli Lilly der FDA
übermittelten Studiendaten höher als unter jedem anderen
Neuroleptikum (HEALY, D.: http://www.ahrp.org/ethical/HealyResponseToPfizer.pdf ). Auch eine amerikanische Expertin
vermisst im FDA-Gutachten Angaben zu Suizidversuchen, obwohl 12 von 20 Todesfällen bei 3.139 Olanzapinanwendern
durch Suizide bedingt sind (JACKSON, G.E.:
http://psychrights.org/states/Alaska/CaseOne/30-Day/ExhibitD-Olanzapine.htm ). Vergleichsdaten gibt es aus einer zweijährigen
Studie mit knapp 1.000 schizophrenen oder schizoaffektiven
Patienten mit hohem Suizidrisiko: Unter Clozapin
(LEPONEX u.a.) treten signifikant weniger kombiniert ausgewertete
Suizide, Suizidversuche oder Hospitalisierungen
wegen Suizidalität auf als unter Olanzapin (Hazard Ratio:
0,76, 95% Konfidenzintervall 0,58-0,97; MELTZER, H.Y.
et al.: Arch. Gen. Psychiatry 2003; 60: 82-91).


Aus dem Furberg-Interview (Link im Text):

A court case with Zyprexa was on its way and I became involved, had the opportunity to take part of the information and talked to a lawyer. He, who had experience from similar cases, told that "this is worse than all else I have seen, there is no chance that the company can let this go to court, then everything is made public. They have to settle the case."

(Bemerkenswert und eindrucksvoll, dass das a-t bereits im Januar 1998 anhand eines Fallberichts über das mögliche Diabetes-Risiko von Zyprexa berichtet hatte.)








Stationäre Aufnahme












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