Ezetimib hebt die Wirkung von Statinen teilweise auf

Vieles sprach schon in der Vergangenheit dafür, dass die Einnahme des teuren Cholesterinsenkers Ezetimib (Inegy®/Ezetrol®) den Patienten mehr schadet als nützt. Ein Nutzenbeleg steht nach wie vor aus, während es ernstzunehmende Hinweise auf unterschiedliche Gesundheitsrisiken gibt.

Insbesondere scheint der Wirkstoff nach den Ergebnissen der von den Herstellern lange zurückgehaltenen Daten der ENHANCE-Studie den Aufbau von arteriosklerotischen Ablagerungen nicht nur nicht zu hemmen, sondern möglicherweise sogar noch leicht zu begünstigen. Der Einsatz von Ezetimib gegen Arteriosklerose wäre damit ähnlich sinnvoll wie die Feuerbekämpfung mit Petroleum.

Heute ist eine teilweise von MSD, dem Hersteller des Medikaments finanzierte Studie erschienen, die den Geldgeber wenig glücklich machen wird. Die entsprechende Pressemitteilung könnte sogar dazu führen, dass die beteiligten Forscher in Zukunft weniger Zeit mit pharmafinanzierter Forschung verbringen müssen. Denn die Autoren, obwohl fast durchweg mit finanziellen Verbindungen zur Pharmaindustrie, formulieren ganz ohne die im Falle schlechter Nachrichten branchenüblichenüblichen Verklausulierungen unter dem Titel "Cholesterinsenker begünstigt möglicherweise Arterienverkalkung":

Im Paper selbst wird darauf hingewiesen, dass die ungünstige Wirkung des Präparats ausgerechnet bei der Patientengruppe besonders ausgeprägt zu beobachten ist, der es seit Jahren besonders häufig verschrieben wird:

 
[Ezetrol]

Neuer Rückschlag für Inegy®/Ezetrol®

Eine gestern veröffentlichte Studie versetzt die medizinische Fachwelt in den USA ebenso in Aufruhr wie die Finanzpresse. Die englischsprachige Version von "Google News" findet Hunderte von Artikeln zum Thema. In Deutschland herrscht bislang absolute Funkstille.

Der Cholesterinsenker Ezetimib (Inegy®/Ezetrol®, in den USA Vytorin®/Zetia®), wegen seines nicht nachgewiesenen Nutzens und Bedenken bezüglich einer möglichen krebserzeugenden Wirkung ohnehin umstritten wie kaum ein anderes Medikament, hat in einer weiteren Studie verheerend schlecht abgeschnitten, dieses Mal gegen ein Nicotinsäurepräparat von Abbott namens Niaspan®.

Zur Einordnung der Ergebnisse muss man wissen, dass die im Vergleichspräparat Niaspan® als Wirkstoff enthaltene Nicotinsäure (Niacin) keinesfalls ein neues oder gar besonders wirkungsvolles Medikament ist. Ob Niaspan® überhaupt eine positive Nutzen-Schadensbilanz hat, ist unklar. Der unabhängige Arzneimittel-Informationsdienst "arznei-telegramm" bewertet Niaspan® wegen seines nicht nachgewiesenen lebensverlängernden Effekts und seiner unangenehmen und zum Teil schwerwiegenden Nebenwirkungen als ein "Mittel der ferneren Reserve".

Die Frage, ob Niaspan® einen Nutzen gegenüber Placebo hat, wird mangels Placebogruppe auch in der vorliegenden Studie nicht beantwortet. Niaspan®-Hersteller Abbott als Auftraggeber der Studie hat anscheinend wenig Interesse daran.

Statt dessen schickt er sein Medikament - jeweils in Kombination mit einem Statin - gegen das schwer angeschlagene Ezetimib ins Rennen, bei dem schon die Ergebnisse vergangener Studien eher für eine negative Nutzen-Schadensbilanz sprechen.

Kein dummer Schachzug. Die Ergebnisse fallen denn auch positiv aus für Niaspan® oder, besser gesagt, erneut verheerend für Inegy®/Ezetrol®.

In der Ezetimib-Gruppe werden - trotz der geringen Probandenzahl - statistisch signifikant mehr "kardiovaskuläre Ereignisse" beobachtet, also insbesondere Herzinfarkte, zu deren Vermeidung das Medikament eigentlich vermarktet wird:

Beim Surrogatparameter "carotid intima–media thickness", mit dem Ablagerungen an den Gefäßwänden gemessen werden sollen, schneidet Ezetimib hochsignifikant schlechter ab als Niaspan®.

Und schließlich führt die Senkung des "bösen" LDL-Cholesterins mit Ezetimib statistisch hochsignifikant zum Gegenteil des Gewünschten. Je stärker das LDL in der Ezetimib-Gruppe abgesenkt wurde, desto stärker nahmen die arteriosklerotischen Ablagerungen zu:
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Weil es so schön passt, an dieser Stelle noch der Verweis auf ein Interview mit Peter Sawicki in der "Welt": "Viele Medikamente sind völlig nutzlos"

 
[Ezetrol]

Hidden Agenda

In einem Marktbericht der FAZ bezeichnet der Bonner Kardiologe Sven Waßmann die Ergebisse der SEAS-Studie zum Cholesterinsenker Inegy® als enttäuschend.
Bis zu diesem Punkt würde ihm kaum ein unabhängiger Experte widersprechen.

Sollte der Wind doch aus einer anderen Richtung wehen?


Mehr über die Hintergründe hier.
 
[Ezetrol]

Inegy® und Krebs: Statistik für Fortgeschrittene

Die Argumentation des unabhängigen und weltbesten Statistikers Richard Peto, der im Auftrag der Hersteller von Inegy® (in den USA: Vytorin®) dem Verdacht auf ein durch das Medikament erhöhtes Krebsrisiko nachgegangen ist, lässt sich kurz zusammenfassen.

In der SEAS-Studie entwickelte sich die Anzahl der Krebstodesfälle in der Tat beunruhigend und war um fast 70 Prozent erhöht:


Daraufhin wurde die Hypothese aufgestellt:

"Inegy® erhöht das Risiko von Krebstodesfällen"

und gegen die Nullhypothese

"Inegy® erhöht das Risiko von Krebstodesfällen nicht"

getestet. Mangels besserer Daten zum Test der Hypothese wurden zwei laufende Studien zu diesem Zweck entblindet.

Es ergab sich folgender Eindruck:


Das Anzahl der Krebstodesfälle in der Behandlungsgruppe ist auch hier nach drei Jahren um rund 62 Prozent erhöht.

Ergebnis der Analyse:

Die Nullhypothese "Inegy® erhöht das Risiko von Krebstodesfällen nicht" kann nicht verworfen werden.

Mehr noch:

(Quelle für die Bilder)
 
[Ezetrol]

"I wouldn't take the drug myself"

Angesichts der erheblichen Bedenken zum Nutzen-Risiko-Verhältnis von Ezetimib zitierte die internationale Presse den österreichischen Mediziner Prof. Dr. Heinz Drexel gestern mit ungewohnt deutlichen Worten:

In einer heute Vormittag eilig herausgegebenen "Klarstellung" rudert Drexel mit kräftigen Schlägen zurück. Seine Meinung sei einseitig wiedergegeben worden. Dann relativiert er die von der Presse zitierten Aussagen im üblichen Expertensprech:

Möglich, dass die Zukunftsperspektiven des von ihm geleiteten Instituts am Lehrkrankenhaus Feldkirch ihn zu dieser Relativierung bewogen haben:
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Der Tagesspiegel gibt unterdessen Entwarnung.
 
[Ezetrol]

Inegy® und Krebs: Was wäre wenn?

Der gestrige Artikel des Ärzteblatts zum möglicherweise erhöhten Krebsrisiko durch Ezetimib schließt mit den Worten:

Wie sähe denn der "perfekte Skandal" in Zahlen aus?

Gehen wir zur Abschätzung des Ausmaßes der möglichen Katastrophe einmal nicht davon aus, dass es sich bei den zusätzlichen Krebstodesfällen in der SEAS-Studie um eine "statistische Anomalie" handelt. Gehen wir statt dessen von der durch die zusätzlich vorgelegten Daten keinesfalls völlig entkräfteten Annahme aus, dass diese Beobachtung repräsentativ war.

In SEAS wurden in der Behandlungsgruppe von 944 Patienten über einen medianen Beobachtungszeitraum von gut 4 Jahren 39 Krebs-Todesfälle beobachtet, während in der Kontrollgruppe nur 23 Krebs-Todesfälle auftraten. Das entspricht etwa einem zusätzlichen Krebs-Todesfall auf 250 Behandlungsjahre. Demgegenüber liegen bislang keine Hinweise etwa auf eine Reduktion von Herz-Todesfällen durch den Einsatz von Ezetimib vor.

Wieviele Patienten werden zur Zeit mit Ezetimib behandelt? Genaue Zahlen hierzu gibt es nicht. Dividiert man die bekannten Umsatzzahlen durch den Herstellerabgabepreis, kommt man jedoch zu einer brauchbaren Schätzung. Weltweit sind 2007 etwa 5 Milliarden Dollar für Medikamente mit dem Wirkstoff Ezetimib umgesetzt worden, rund 135 Millionen Euro davon in Deutschland. Der Herstellerabgabepreis für eine Monatspackung Inegy® liegt in Deutschland bei knapp 50 Euro. Wir vernachlässigen an dieser Stelle das zweite, etwas preisgünstigere Präparat Ezetrol®, um eine konservative Schätzung zu erhalten.

In Deutschland wurden im Jahr 2007 also rund

135 Mio. Euro / (12 * 50 Euro) = 225.000

Patienten mit Ezetimib behandelt. Weltweit - wenn wir im Sinne einer konservativen Schätzung von einem ähnlich hohen Preisniveau wie in Deutschland ausgehen - kommt man mit der gleichen Rechnung auf rund 6 Millionen Patienten.

In Deutschland wäre also pro Jahr mit etwa

225.000 / 250 = 900

durch Ezetimib verursachten Krebstodesfällen zu rechnen, weltweit mit rund 24.000.

Die beiden Studien, die eine endgültige Klärung der Frage bringen sollen, sind wohl nicht vor 2012 beendet. Damit wäre bei einem unveränderten Verschreibungsverhalten denkbar, dass die Zahl der zusätzlichen Krebstodesfälle weltweit bis zu diesem Zeitpunkt den sechsstelligen Bereich erreichen könnte.
 
[Ezetrol]

BILD berichtet über mögliches Krebsrisiko durch Inegy® (Update 2)

In der englischsprachigen Presse ist der begründete Verdacht auf ein erhöhtes Krebsrisiko durch den Cholesterinsenker Inegy® bzw. Ezetrol® (in den USA Vytrorin® bzw. Zetia®) seit Wochen ein Thema. In Deutschland, wo die Präparate ebenfalls häufig verschrieben werden, hat das Problem außerhalb von Börsennachrichten und ärztlichen Fachpublikationen bis heute keine Rolle gespielt.

Etwaige Hoffnungen der Marketingstrategen, das Gewitter könne hierzulande medial an ihnen vorüber ziehen, waren verfrüht. Ausgerechnet die BILD-Zeitung greift das Thema heute auf.
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Update: Jetzt hat das Ärzteblatt einen etwas anspruchsvolleren Bericht zum Stand der Dinge:

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Update 2 (4.9.): Der von BILD (wie auch von anderen Medien, u.a. der Nachrichtenagentur Reuters) zitierte Prof. Heinz Drexel rudert mittlerweile zurück.
 
[Ezetrol]

Inegy®-Marketing schadet dem Gedächtnis

Nach dem Enhance-Desaster war in der Öffentlichkeit die Diskussion um den Nutzen der Cholesterinsenkung neu aufgeflammt. Hatte doch die Kombination von einem Statin und dem Wirkstoff Ezetimib (Inegy®/Ezetrol®, in den USA Vytrorin®/Zetia®) gegenüber der alleinigen Gabe des Statins zu einer deutlich stärkeren Absenkung des LDL-Cholesterinspiegels geführt, nicht jedoch zu einer reduzierten Bildung von arteriosklerotischen Ablagerungen. Hinweise auf einen klinischen Nutzen, etwa die Reduktion der Herzinfarktrate oder der Gesamtmortalität, fehlen für das Medikament ohnehin vollständig.

Diskutiert wird insbesondere die Frage, ob über die Cholesterinsenkung hinausgehende Effekte den Nutzen der Statintherapie in der Sekundärprävention von Herzinfarkten ganz oder teilweise erklären können, etwa eine mögliche entzündungshemmende Wirkung. Wäre dies der Fall, gäbe es auch keine theoretische Begründung mehr für den Einsatz des - möglicherweise krebserregenden - Ezetimib.

Wie gerufen kommt deshalb für die Inegy®- und Ezetrol®-Anbieter MSD und Essex Pharma die Veröffentlichung einer Lübecker Forschergruppe rund um Professor Heribert Schunkert, die eine Korrelation zwischen einem genetisch bedingt reduzierten LDL-Spiegel und einem reduzierten Herzinfarktrisiko gefunden haben will. In einer Pressemitteilung verkünden die Forscher vollmundig, aufgrund dieser Studie könne die "Cholesterin-Lüge" nun endgültig "zu den Akten" gelegt werden. Eine Darstellung, die das Ärzteblatt inhaltlich nahezu unverändert übernimmt.

Umso erfreulicher, dass die Autoren sämtlich erklären, frei von Interessenkonflikten zu sein, handelt es sich doch bei den Cholesterinsenkern um das umsatzstärkste Segment des Welt-Pharmamarktes:


Das kann man natürlich einfach glauben, so wie es das Ärzteblatt getan hat.

Die Realität ist leider eine andere. Heribert Schunkert spricht u.a. auf Industriesymposien von MSD/essex, auf denen Inegy® angepriesen wird, und er ist auch als "Berater" von MSD/essex unterwegs:




 
[Ezetrol]

Hinweise auf erhöhtes Krebsrisiko durch Inegy®/Ezetrol®


Unerwartet? Dass ein niedriger Cholesterinspiegel mit einem erhöhten Krebsrisiko verbunden ist, ist seit vielen Jahren bekannt. Dass eine Cholesterinsenkung mit einem Anstieg des Krebsrisikos verbunden sein könnte, ist ebenfalls kein ganz neuer Gedanke.
 
[Ezetrol]

Physiologische Mechanismen und klinische Relevanz

Focus Online: Ezetimib - Wie Cholesterinhemmer wirken.

Leider bleibt Focus die klinisch relevante Antwort schuldig.

Die lautet: Gar nicht.

Der feine Unterschied zwischen physiologischen Mechanismen und klinischer Relevanz.


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Was übrigens auch den Präsidentschaftskanditaten der Republikaner John McCain dazu bewogen hat, auf Rat seines Arztes von der Ezetimib/Simvastatin-Kombination Vytorin® (in Deutschland Inegy®) auf ein Simvastatin-Monopräparat zu wechseln. (nein nicht der Focus-Artikel, sondern das mit der klinischen Relevanz).
 
[Ezetrol]